Wojny z Moskwą o spadek po Złotej Ordzie
Po klęsce zadanej kolejnej wyprawie tatarskiej na Polskę w 1506 roku pod Kleckiem, Mengli Girej zdecydował się na odwrócenie sojuszu i uderzył na księstwo moskiewskie - wyprawa ta nie zakończyła się jednak sukcesem wskutek pomocy udzielonej Moskwie przez Ordę Nogajską.
W kolejnych latach chanat wykorzystał toczącą się wojnę litewsko-moskiewską dla niszczycielskich najazdów na oba państwa. Tatarzy napadali niemal corocznie na ziemie polsko-litewskie, a szczególne nasilenie tych najazdów nastąpiło w latach 1511-1512 - w roku 1512 duża wyprawa tatarska zakończyła się ciężką porażką Tatarów pod Łopusznem.
Ta klęska oraz powiększające się przeciwieństwa między Krymem i Moskwą zadecydowały o zmianie polityki chanatu na zdecydowanie antymoskiewską. Główną przyczyną wrogości wobec Mokwy była rywalizacja o Chanat Kazański.
Mengli Girej zmarł w roku 1515, następcą został wybrany jego najstarszy syn, Mehmed. Nowy chan rozpoczął szeroko zakrojone operacje przeciwko księstwu moskiewskiemu - wielkie pustoszące wyprawy spadały corocznie na ziemie południowej Rusi, a w 1521 roku został podpisany oficjalny sojusz polsko-krymski. Mehmed Girej zdecydował się także interweniować w Chanacie Kazańskim, gdzie do władzy doszedł właśnie zwolennik sojuszu z Moskwą Szach Ali. Wyprawa ruszyła wiosną 1521 roku i wojska krymskie z łatwością zajęły Kazań, osadzając na tronie brata Mehmed Gireja - Sahiba.